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高通量筛选中心报道芒柄花黄素抗肝癌的药理机制


作者:tjab 时间:2018-12-29


    肝癌上皮间充质转化是导致肝癌转移、血管生成和干性增强的重要演进机制,其主要受Twist1、Snail、Zeb1等转录因子驱动。Slug是与Snail相似的锌指蛋白,但二者转录结合模序有较大差别,生物学功能更偏重于促进肿瘤血管生成和血管拟态形成。通过临床病理回顾性发现,在一部分肝癌患者的肿瘤组织中呈Slug强阳性,且这类患者预后较差,研究这类肝癌患者Slug高表达的分子机制具有重要的临床意义。
    12月23日在线出版的医学一区刊物Theranostics发表了研究院特聘副院长、南开大学药学院院长杨诚教授课题组题为“USP5 promotes epithelial-mesenchymal transition by stabilizing SLUG in hepatocellular carcinoma”的文章。研究发现,在Slug高表达的肝癌患者中,Slug往往与USP5存在共表达特点,生化研究发现二者可发生直接相互作用。USP5是一种去泛素化酶,通过与Slug相互作用以去除其泛素化,延长其半衰期,促进了Slug对下游靶基因的转录。在细胞功能水平,USP5可促进肝癌EMT,且依赖于Slug的表达,动物水平和临床病理水平的数据也支持这一结论。

    随后,课题组分析了Slug和USP5的蛋白互作界面,利用分子虚拟筛选技术得到一系列具有互作界面抑制潜力的天然小分子,进一步利用生化和细胞验证发现芒柄花黄素可有效地阻止USP5与Slug的互作,促进Slug的降解,抑制肝癌EMT。芒柄花黄素是一种来源于豆科植物红车轴草和刺芒柄花的异黄酮类分子,具有显著的抗肿瘤活性,但分子药理机制尚不清晰。该研究有助于阐释芒柄花黄素抗肿瘤的药理学机制和分子靶点,为开发新型抗肿瘤药物奠定基础。
   澳门新萄京与南开大学药学院联合培养博士后孟晶、药学院讲师艾笑羽、联合培养硕士雷岳阳、博士仲威龙共为第一作者,杨诚教授、孙涛副教授、陈双副研究员、周红刚副教授为共同通讯作者。
(高通量分子药物筛选中心)